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Funktionelle Genomik pädiatrischer Krebskrankheiten

Leitung
Prof. Dr. med. Stefan Burdach / Dr. rer. nat. Günther Richter


Adresse 
Kinderklinik der Technischen Universität München
Labor für Funktionelle Genomik & Transplantationsbiologie
Kölner Platz 1, 80804 München
Tel: (089) 3068 3235, Fax: (089) 3068 3791
E-mail: guenther.richter(at)lrz.tum.de


Arbeitsthema
Charakterisierung Tumor-spezifischer Expressionsmuster bei pädiatrischen Krebserkrankungen


Zusammenfassung
In den ersten 5 Lebensjahren ist das Risiko für Krebskrankheiten (Malignome) etwa doppelt so hoch wie im späteren Kindes- und Jugendalter. Die Abbildung zeigt die relative Häufigkeit der 1993 bis 2002 gemeldeten Patienten (unter 15 Jahren) nach den häufigsten Diagnosegruppen 

(Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2003). Dies weist darauf hin, dass ein großer Teil von Tumoren während der Schwangerschaft angelegt wird. Diese Tumoren bezeichnet man als embryonale Tumoren (Neuroblastom, Nephroblastom, Retinoblastom, Medulloblastom, Rhabdomyosarkom, Keimzelltumoren, Hepatoblastom). Sie werden zur Hälfte bereits in den ersten vier Lebensjahren diagnostiziert. Bei Jugendlichen treten dagegen eher Knochentumoren und Hodgkin-Lymphome auf.

Wir arbeiten an der Identifizierung und Charakterisierung Tumor-spezifischer Gene in pädiatrischen Neoplasien zum besseren Verständnis ihrer Pathobiologie und der Entwicklung neuer Therapie- und Diagnosemöglichkeiten. Hierzu analysieren wir das Gen-Expressionsprofil dieser Tumore mit Hilfe von DNA-Mikroarrays. 

Die bisher gewonnenen Daten ermöglichten die molekulare Unterscheidung von Tumoren („klein-rund-blauzellige Tumore“: Ewing-Tumore, Neuroblastome, Burkitt-Lymphome und Rhabdomyosarkome) ähnlichen histologischen Erscheinungsbildes (1).

DNA-Mikroarray-Analysen ermöglichten die Identifizierung Tumor-spezifischer Transkripte für verschiedene Tumoren wie Ewing-Tumoren im Vergleich zu Normalgeweben unterschiedlicher Herkunft („Normal Body Atlas“; NBA, 2).

Durch den Vergleich von leukämischen Zellen von Kindern mit “common” akuter lymphoblastischer Leukämie (cALL) mit gesunden B-Lymphozyten eines entsprechenden Differenzierungs-Stadiums konnten Gene identifiziert werden, die in diesen Leukämien überexprimiert werden.

Der Einfluss einzelner Gene auf Wachstum und Phänotyp der Tumorzellen wird durch den Einsatz von RNA-Interferenz Verfahren analysiert. Tumorspezifische Proteine mit essentieller Funktion für das Wachstum von Tumorzellen stellen ideale Angriffspunkte für immunologische Therapiekonzepte dar und werden auf ihre Einsatzfähigkeit als immunologische Zielstrukturen für die Behandlung kindlicher Tumore untersucht.

Weiterführende Literatur:

  • Burdach S, Plehm, S, Unland, R, Borkhardt, A, Staege, MS, Müller-Tidow, C, Richter, GHS. Epigenetic maintenance of stemness and malignancy in peripheral neuroectodermal tumors by EZH2. Cell Cycle. 2009 Jul 1;8(13):1991-6. Epub 2009 Jul 5.
  • Richter, GHS, Plehm, S, Fasan, A, Rössler, S, Unland, R, Bennani-Baiti, IM, Hotfilder, M, Löwel, D, von Luettichau, I, Moßbrugger, I, Qintanilla-Martinez, L, Kovar, H, Staege, M, Müller-Tidow, C, Burdach, S. EZH2 is a mediator of EWS/FLI1 driven tumor growth and metastasis blocking endothelial and neuro-ectodermal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 31;106(13):5324-9. Epub 2009 Mar 16.Burdach S, Plehm, S, Unland, R, Borkhardt, A, Staege, MS, Müller-Tidow, C, Richter, GHS. Epigenetic maintenance of stemness and malignancy in peripheral neuroectodermal tumors by EZH2. Cell Cycle. 2009 (in press).
  • Staege MS, Banning-Eichenseer U, Weißflog G, Volkmer I, Burdach S, Richter G, Mauz-Körholz C, Föll J, Körholz D. Gene expression profiles of Hodgkin's lymphoma cell lines with different sensitivity to cytotoxic drugs.Exp Hematol. 2008 Jul;36(7):886-896.
  • Hofmann HS, Bartling B, Simm A, Murray R, Aziz N, Hansen G, Silber RE, Burdach S. Identification and classification of differentially expressed genes in non-small cell lung cancer by expression profiling on a global human 59.620-element oligonucleotide array. Oncol Rep. 2006 Sep;16(3):587-95.
  • Meyer-Wentrup F, Richter G, Burdach S. Identification of an immunogenic EWS-FLI1-derived HLA-DR-restricted T helper cell epitope. Pediatr Hematol Oncol. 2005 Jun;22(4):297-308.
  • Hofmann HS, Hansen G, Richter G, Taege C, Simm A, Silber RE, Burdach S. Matrix metalloproteinase-12 expression correlates with local recurrence and metastatic disease in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2005 Feb 1;11(3):1086-92.
  • Westermann J, Nguyen-Hoai T, Mollweide A, Richter G, Schmetzer O, Kim HJ, Blankenstein T, Dorken B, Pezzutto A. Flt-3 ligand as adjuvant for DNA vaccination augments immune responses but does not skew TH1/TH2 polarization. Gene Ther. 2004 Jul;11(13):1048-56.
  • Westermann J, Schlimper C, Richter G, Mohm J, Dorken B, Pezzutto A. T cell recognition of bcr/abl in healthy donors and in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):213-6.
  • Hofmann HS, Hansen G, Burdach S, Bartling B, Silber RE, Simm A. Discrimination of human lung   neoplasm from normal lung by two target genes. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Sep 1;170(5):516-9.
  • Staege MS, Hutter C, Neumann I, Foja S, Hattenhorst UE, Hansen G, Afar D, Burdach SE. DNA microarrays reveal relationship of Ewing family tumors to both endothelial and fetal neural crest-derived cells and define novel targets. Cancer Res. 2004;64: 8213-8221.
  • Staege MS, Hattenhorst UE, Neumann UE, Hutter C, Foja S, Burdach S. DNA-microarrays as tools for the identification of tumor specific gene expression profiles: applications in tumor biology, diagnosis and therapy.Klin Padiatr. 2003 May-Jun; 215(3):135-9.


Mitglieder der Arbeitsgruppe 2008

Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. rer.nat. Günther Richter
Dr. med. Thomas Grünewald
Dr. med. Uwe Thiel

Doktoranden
Cand.med. Beate Beinvogl
Cand.med.Alexandra Bernhardt
Dipl. Biol. Kristina Hauer
Dipl. Biol. Annette Fasan
Cand.med.Sabine Heim 
Cand.med.Diana Löwel
Dipl. Biol. Stephanie Plehm
Dipl. Biotech. Stefan Pirson
Dipl. Biol. Jens Schmalfuß
Cand.med.Christina Selch
Cand.med. Stephanie Seidelmann

Technische Mitarbeiterin
Colette Zobywalski

Projektförderung

  • Trans-Sarkoma-Netzwerk (TranSarNet) des Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Teilprojekt WP1.5
  • Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Projekt P31/08//A123/07
  • Wilhelm Sander-Stiftung, Projekt 2009.901.1
  • EOS Biotech Inc.
  • Klinische Forschergruppe 01-03 Funktionelle Genomik des Ewing-Tumor (KKF - Förderung durch das Klinikum rechts der Isar)
  • Kinderkrebsfürsorge Wickede, Impfstoff für Kinder mit Krebs
  • Elterninitiative für krebskranke Kinder München e.V.

Angebote für Diplom- und Doktorarbeiten

Themen

1. T cell reactivity of peptides derived from Ewing Tumor selective genes

2. Identification of new therapeutic target structures in pediatric cALLBei

Interesse bitte e-mail an guenther.richter(at)lrz.tum.de.