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Transplantationsbiologie: Spender gegen Leukämie- und Spender gegen Empfänger-Reaktionen

Leitung
Dr. rer. nat. Günther Richter


Adresse 
Kinderklinik der Technischen Universität München
Labor für Funktionelle Genomik & Transplantationsbiologie
Kölner Platz 1, 80804 München
Tel: (089) 3068 3235, Fax: (089) 3068 3791
E-mail: guenther.richter(at)lrz.tum.de


Arbeitsthema
Mechanismen akuter Spender gegen Leukämie- und Spender gegen Empfänger-Reaktionen bei Knochenmarktransplantation

 


Zusammenfassung
Allogene Knochenmark-Transplantationen werden immer häufiger zur Therapie pädiatrischer Leukämien eingesetzt. Da oft nicht geeignete Spender zur Verfügung stehen, deren Knochenmark eine ausreichende Verwandtschaft zum Patienten hat, wurden die Bemühungen verstärkt, Kinder mit Knochenmark von nicht verwandten Spendern zu transplantieren. Ein Vorteil dieser Therapie ist die meist ausgeprägte Immunreaktion des Transplantats gegen noch vorhandene Tumorzellen. Leider richten sich Zellen des Transplantats in einer Abwehrreaktion (graft versus host disease, GVHD, siehe Bild) oft auch gegen normale, nicht maligne Zellen des Kindes. Diese Abwehrreaktion, die verschiedene Organe betreffen und zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann, durch neue therapeutische Ansätze abzuschwächen, ist Ziel unserer Bemühungen. Im Mittelpunkt steht dabei die Charakterisierung neuer, ko-stimulatorischer Moleküle (ICOS:ICOSL) sowie von Zytokinrezeptoren (interleukin-2 Rezeptor) auf Lymphozyten, die als Zelloberflächenproteine während einer Antigen-spezifischen Aktivierung des Immunsystems eine Rolle spielen. Wir beobachteten, dass nach Blockade des Interleukin-2 Rezeptors im Rahmen einer Antikörpertherapie durch CD25 spezifische Antikörper nicht nur die Aktivierung von T-Zellen unterbunden wurde, sondern dass diese Behandlung die T-Zellen auch vor dem Absterben schützte, was bei der Bekämpfung einer GVHD nicht erwünscht ist.  Es wurde ein Tiermodell entwickelt, das der allogenen Knochenmarkstransplantation bei leukämiekranken Kindern nahe kommt. Es stellte sich heraus, dass die für eine gerade ablaufende Immunreaktion wichtige ICOS:ICOSL Interaktion eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung einer GVHD hat. Bei therapeutischer Behandlung mit anti-ICOSL Antikörpern nach der Knochenmarktransplantation konnte eine entscheidende Verbesserung des Überlebens und ein geringerer Gewichtsverlust gegenüber Kontrolltieren beobachtet werden. Es wird im Weiteren untersucht, welche Auswirkungen die Blockade des ICOSL auf die Beseitigung noch vorhandener Tumorzellen hat und ein möglicher klinischer Einsatz vorbereitet.

Weiterführende Literatur:

  • Mollweide A, Staege MS, Hoeschen C, Hideo Y, Burdach S, Richter GH. Only therapeutic ICOS:ICOSL blockade alleviates acute graft versus host disease. Klin Padiatr. 2009 Nov-Dec;221(6):344-50. 
  • Richter GH, Mollweide A, Hanewinkel K, Zobywalski C, Burdach S.CD25 blockade protects T cells from activation-induced cell death (AICD) via maintenance of TOSO expression. Scand J Immunol. 2009 Sep;70(3):206-15. 
  • Klingenberg R, Autschbach F, Gleissner C, Giese T, Wambsganss N, Sommer N, Richter G, Katus HA, Dengler TJ. Endothelial inducible costimulator ligand expression is increased during human cardiac allograft rejection and regulates endothelial cell-dependent allo-activation of CD8+ T cells in vitro. Eur J Immunol. 2005 Jun;35(6):1712-21.
  • Meyer-Bahlburg A, Winkler J, Meerbach A, Holzhausen HJ, Wawer A, Diwan O, Wutzler P, Horneff G, Burdach S. Fatal late-onset EBV-associated post transplant lymphoproliferative disease after umbilical cord blood transplantation due to persistent mixed chimerism and severe delay in T-cell recovery in a patient with Omenn's syndrome. Bone Marrow Transplant. 2004 Aug;34(3):283-4.
  • Wawer A, Laws HJ, Dilloo D, Gobel U, Burdach S. Long-time survival after unrelated bone marrow transplantation in children and adolescents and targeted therapy with CD25 blockade to prevent GVHD. Klin Padiatr. 2004 May-Jun;216(3):169-75.
  • Richter G, Burdach S. ICOS: a new costimulatory ligand/receptor pair and its role in T-cell activion. Onkologie. 2004 Feb;27(1):91-5. Review.
  • Richter G, Hayden-Ledbetter M, Irgang M, Ledbetter JA, Westermann J, Korner I, Daemen K, Clark EA, Aicher A, Pezzutto A. Tumor necrosis factor-alpha regulates the expression of inducible costimulator receptor ligand on CD34(+) progenitor cells during differentiation into antigen presenting cells. J Biol Chem. 2001 Dec 7;276(49):45686-93.
  • Aicher A, Hayden-Ledbetter M, Brady WA, Pezzutto A, Richter G, Magaletti D, Buckwalter S, Ledbetter JA, Clark EA. Characterization of human inducible costimulator ligand expression and function. J Immunol. 2000 May 1;164(9):4689-96.

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